PINK1, una chinasi mitocondriale, interagisce con una proteina autofagica: studio della prima interazione diretta tra mitocondri e autofagia nella malattia di Parkinson recessiva

Questo progetto rappresenta il proseguimento di un progetto finanziato da Telethon che si proponeva di caratterizzare PINK1, una proteina le cui mutazioni sono causa di una forma autosomica recessiva di malattia di Parkinson (MP). Il precedente progetto ha notevolmente incrementato le conoscenze su PINK1. Gli studi funzionali hanno dimostrato che PINK1 è una chinasi localizzata nella membrana mitocondriale interna con un'estremità C-terminale che regola negativamente la sua autofosforilazione. Abbiamo anche dimostrato che mutazioni di PINK1 possono causare MP ad esordio tardivo e che singole mutazioni eterozigoti possono indurre alterazioni subliniche in portatori sani. Gli esperimenti del doppio ibrido in lievito hanno fornito risultati promettenti, identificando Beclin1 come il primo interattore noto di PINK1. Beclin1 ha un ruolo cruciale nella regolazione dell’autofagia, un meccanismo protettivo fondamentale nei riguardi della neurodegenerazione. Studi recenti indicano che la soppressione dell’autofagia risulta in un marcato incremento di morte neuronale in vivo e in vitro, e che farmaci induttori di autofagia sono in grado di ridurre gli aggregati proteici e la tossicità in alcuni modelli di proteinopatie. L’interazione tra PINK1 e Beclin1 rappresenta un legame diretto tra una proteina implicata nella MP con un ruolo protettivo contro l’apoptosi, ed una proteina necessaria per la formazione di vescicole autofagiche. Il nuovo progetto è pertanto focalizzato sulla caratterizzazione del ruolo fisiologico di tale interazione e sugli effetti delle mutazioni di PINK1 nello spostare tale equilibrio verso l’attivazione di apoptosi e della morte cellulare. Questi obiettivi saranno perseguiti utilizzando approcci complementari e diversi modelli cellulari. Il progetto ha la potenzialità di incrementare la comprensione di un meccanismo protettivo primario contro la morte cellulare, supportando nuove strategie terapeutiche per la MP e altre malattie neurodegenerative.